Сюжет мультсериала «101 далматинец», разворачивается после событий классического полнометражного фильма. Семья Дирли — Роджер, Анита, няня, собаки Понго и Пердита, а также их 15 родных и 84 приёмных щенка — успешно предотвратили злодейский план Стервеллы Де Виль. Они решили покинуть шумный Лондон и переехать на просторную ферму в сельской местности. Там их большая собачья семья наконец получит достаточно места. Но вскоре выясняется, что их сосед — Стервелла Де Виль, которая теперь замышляет новые козни.

В центре истории — трое самых харизматичных щенков и их необычная подруга. Главный герой — Лаки, самый отважный и предприимчивый щенок. Он обожает смотреть телевизор и мечтает стать похожим на своего кумира — супер-пса Громового. Лаки выделяется уникальным пятном на спине в форме подковы, которое, по слухам, приносит удачу. Его брат Ролли — полная противоположность: он упитанный, спокойный и постоянно голодный, все его решения связаны с едой. Сестра Кнопка — самый маленький и эксцентричный щенок со острым умом и странным чувством юмора. Завершает компанию Квока — курица, мечтающая стать далматинцем и частью «лающей команды».

Стервелла Де Виль меняет тактику. В отличие от фильма, где её целью было уничтожить щенков ради шубы, теперь она хочет завладеть фермой семьи Дирли, чтобы построить там фабрику или другую доходную недвижимость. В своих планах она полагается на двух братьев-приспешников — Джаспера и Хораса, которые теперь работают под названием «H. and J. Concepts». Они выполняют всю грязную работу: роются в мусоре Аниты и доставляют вымогательские письма.